A população mundial foi dizimada por um vírus, uma variante da doença das vacas loucas, que faz com que as pessoas se tornem zumbis. Poucos humanos não infectados, incluindo Colombo (Jesse Eisenberg). Ele é um estudante da Universidade do Texas, que quer voltar para sua cidade natal na esperança de encontrar seus pais ainda vivos. Cheio de fobias, o maior medo de Colombo não são zumbis, mas palhaços. Ao longo do caminho, conheça Tallahassee (Woody Harrelson), que viaja para a Flórida para aniquilar tantos zumbis também. Colombo dá um passeio com ele. Parando em um supermercado, a dupla enfrenta três zumbis e conhece duas garotas, Wichita (Emma Stone) e sua irmã mais nova Little Rock (Abigail Breslin). Apenas Little Rock parece ter sido mordido por um zumbi, o que divide a banda no que fazer.
