Em uma noite chuvosa, entrando em uma estação de metrô, Michael Corvin (Scott Speedman), um estudante de medicina, se vê no meio de um violento tiroteio entre duas facções inimigas. De um lado estão os Mercadores da Morte, um grupo de elite de vampiros. Por outro lado, licantropos ou lobisomens, ex-inimigos das sanguessugas. Após o violento confronto, Selene (Kate Beckinsale), uma bela e combativa vampira, suspeita que os licantropos estão atrás de Michael, o que parece bastante incomum, já que vampiros e lobisomens preferem ficar longe dos humanos e não estão interessados. não eles. Ele então comunica suas suspeitas a seu chefe, o vampiro Kraven (Shane Brolly), que não dá muita atenção a ele e o manda esquecer o episódio. Certa de que algo estranho está acontecendo, Selene desobedece às ordens de Kraven e captura Michael. Protegendo-o dos lobisomens, tente descobrir por que eles se importam com um humano. Mas o que Selene não pode imaginar é que ela vai se apaixonar por Michael e, para piorar as coisas, o jovem médico foi mordido por Lucian (Michael Sheen), líder dos licantropos, que todos pensavam que estava morto. Isso significa que em 2 dias, quando a lua cheia chegar, Michael se tornará o que ele mais odeia: um lobisomem. Na luta para salvar Michael e o clã de vampiros, que se acredita estarem ameaçados por um novo exército de lobisomens, Selene desperta o temível e poderoso vampiro Viktor (Bill Nighy) de seu sono de 500 anos. Ele então descobre um segredo guardado por muito tempo que pode ter consequências terríveis para ambos os clãs: um plano para trazer uma nova espécie à vida, combinando os poderes de vampiros e licantropos em uma criatura poderosa. Viktor quer evitar isso a todo custo, porque ele fez algo terrível no passado distante para impedir que esse ser apareça e agora ele fará qualquer coisa também.
