Cinco versões diferentes do roteiro da Srta. Smith M. et foram escritas.
O roteiro original foi escrito como uma tese de mestrado pelo escritor Simon Kinberg.
Johnny Depp e Will Smith foram nomeados para interpretar John Smith
Nicole Kidman inicialmente interpretaria Jane Smith, mas após sua aposentadoria, Catherine Zeta-Jones foi citada para o papel.
Depois que Kidman deixou M. et Sra. Smith, Brad Pitt também decidiu deixar o projeto e foi só depois que Angelina Jolie foi contratada que o ator decidiu voltar ao elenco.