A pirâmide de Gizé foi roubada e substituída por uma enorme réplica de gás. O feito é considerado o voo do século, que afeta o orgulho de Gru (Steve Carell). Ansioso para conseguir algo ainda mais impressionante, ele planeja explodir a lua. Para fazer isso, ele tem a ajuda de lacaios, seres amarelas trabalhando como seus assistentes e Dr. Nefario (Russell Brand), um cientista, exceto que para cometer o roubo você terá que levar Vetor (Jason Segel), o ladrão de pirâmides, um raio que consegue reduzir o tamanho de tudo o que ele bate. Incapaz de invadir a fortaleza de Vetor, Gru encontra o plano perfeito quando vê os três órfãos Margo (Miranda Cosgrove), Agnes (Elsie Fisher) e Edith (Dana Gaier). ) entrou no local para vender biscoitos, depois foi para o orfanato e decidiu adotá-los, não esperava que ele se apegasse gradualmente às irmãs.
