Apesar de um pequeno papel em Ride With The Devil (1999), o filme principal de Mark Ruffalo veio no premiado drama Conte Comigo (2000). Ela conseguiu papéis importantes no thriller erótico Em Carne Viva (2003) e no drama Eternal Sunshine. da Mente Impecável (2004), antes de embarcar em comédias românticas como Suddenly 30 (2004) e Diz by A. . . (2005). Retomou dramas e suspensões com Zodaco (2007) e Ensaio Sobre a Cegueira (2008). Em 2010, Martin Scorsese o convidou para estrelar a Ilha do Medo, ao lado de Leonardo DiCaprio. Ele recebeu sua primeira indicação ao Oscar como ator coadjuvante no filme. drama Minhas Mães e Meu Pai (2010). Um grande passo para o reconhecimento popular vem com o papel do Hulk no grande sucesso The Avengers – Os Vingadores (2012), abrindo as portas para novas produções no papel do gigantesco monstro.
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