Em uma base do deserto, os vampiros desempenham um papel decisivo em seus planos de conquistar o mundo: ressuscitam Drácula (Dominic Purcell), que deu à luz a raça e possui poderes que lhe permitem sobreviver à luz do dia. Ao mesmo tempo, os vampiros lançam uma campanha de difamação contra Blade (Wesley Snipes), colocando o FBI em perseguição. Após alguns confrontos com agentes, Blade e Whistler (Kris Kristofferson) percebem que precisam de ajuda. Após ser atacado e capturado, Blade é resgatado pelas Corujas da Noite. um grupo de humanos caçadores de vampiros liderados por Abigail (Jessica Biel), que também é filha de Whistler. Com Hannibal King (Ryan Reynolds) e o cientista deficiente visual Sommerfield, Blade and the Night Beasts começam uma série de batalhas contra Dranica Talos (Parker Posey), o atual líder dos vampiros, sabendo que eles vão, devem enfrentar o próprio Drácula.
