1957 Indiana Jones (Harrison Ford) e seu assistente Mac (Ray Winstone) escapam por pouco de uma reunião com agentes soviéticos em um aeródromo remoto. Agora Indiana está de volta para casa na Universidade Marshall, mas seu amigo e reitor da escola, Dean Stanforth (Jim Broadbent), diz que suas ações recentes o tornaram um alvo de suspeita e que o governo está pressionando-o a demiti-lo. Deixando a cidade indiana, ele encontra o jovem rebelde Mutt Williams (Shia LaBeouf), que tem uma proposta: se ele ajudar. ele em uma missão indiana, pode cair sobre o crânio de cristal de Akator. Agentes soviéticos também estão procurando o artefato, incluindo a fria e bela Irina Spalko (Cate Blanchett), cuja equipe de elite cruza o mundo atrás do crânio de cristal.
