Cinco anos se passaram desde a batalha contra Gozer. Uma ordem judicial proibiu Peter Venkman (Bill Murray), Ray Stantz (Dan Aykroyd), Egon Spengler (Harold Ramis) e Winston Zeddemore (Ernie Hudson) de trabalhar como caçadores de fantasmas e, portanto, tiveram que procurar outros empregos. Assim, Ray é dono de Ray’s, uma pequena livraria especializada em livros místicos, e com Winston, ele se apresenta em aniversários de crianças. Egon está conduzindo experimentos para o Institute for Advanced Theoretical Research e Peter é o apresentador do Psychic World, um programa de televisão. Dana Barrett (Sigourney Weaver) terminou com Peter e se casou, mas agora é divorciada e tem um filho de oito meses, Oscar (William T. Deutschendorf), que atualmente trabalha no departamento de restauração do Museu de Arte de Manhattan. Até que coisas estranhas comecem a acontecer, como quando o carrinho de Oscar sobe sozinho e para no meio da 1ª Avenida. Enquanto isso, Janosz Poha (Peter MacNicol), o chefe de Dana, restaura uma pintura do século 16 do Príncipe Vigo (Wilhelm von Homburg), um governante dos Cárpatos e da Moldávia e um tirano genocida e louco. Sua pintura ganha vida, porque Vigo quer voltar à vida através do corpo de Oscar. Vigo controla Janosz completamente e ordena que faça Dana cooperar com seus planos. Janosz, por sua vez, tem seus planos porque quer que Dana se apaixone por ela. Peter, Ray e Egon tentam ajudar Dana, mas são presos e levados à justiça por violar uma ordem, tendo sido anteriormente condenados por um juiz que não acreditava em nada sobrenatural. Mas quando os fantasmas dos irmãos Scoleri (que foram assassinos durante sua vida) aparecem no tribunal, o juiz fica apavorado, pois havia condenado os irmãos à cadeira elétrica. A ordem que proíbe Peter, Ray e Egon de serem caçadores de fantasmas é então revogada e o negócio é reaberto. Mas Jack Hardemeyer, prefeito assistente, quer envergonhá-los, porque os considera charlatães e podem prejudicar as chances do prefeito de ser eleito governador.