Os irmãos Alvin, Simon e Theodore fizeram um cruzeiro com Dave (Jason Lee) e os esqueletos, treinados por Eleanor, Jeanette e Brittany. Durante a viagem, Alvin quer se divertir, enquanto Dave tenta controlar os esquilos. Alvin está em uma ala delta, que o leva, com seus irmãos e esqueletos, para uma ilha. Dave os persegue usando outra asa delta e acaba transportando Ian (David Cross), o ex-gerente de esquilo que agora trabalha em um terno pelicano, para entreter os passageiros de cruzeiro.
A estrutura da série Alvin e Esquilos é bem conhecida: uma mistura de humanos e personagens animados, que causam travessuras em meio ao canto de alguns dos principais sucessos do momento, todos com a voz familiar e afiada dos esquilos, diversão para alguns e insuportável para outros. Os dois primeiros filmes ainda traziam algumas referências à indústria musical, sem chegar tão longe mesmo porque esse não é o objetivo. Alvin e Esquilos 3 deixam de fora: o foco está nos esquilos e apenas neles. Tanto que, durante grande parte do novo filme, eles nem sequer agem com humanos. Desta vez, a história nos leva aos irmãos Alvin, Theodore e Simon, acompanhados pelas pistas de boliche brittany, Jeanette e Eleanor, levadas pelo tutor. Dave (Jason Lee, banal) para a Europa, onde eles terão um grande show. Querendo descansar, Dave decide embarcar em um cruzeiro. É claro que o plano não se desenvolve como. . .
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